欧洲第一款干细胞药物成功商业化的背后故事
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“路漫漫而修远兮，吾将上下而求索。”从基础研究到临床应用还有很长的路要走，但这也是每个新技术都必须经历的过程。我们不妨可以看看欧洲的第一款干细胞药物：Holoclar。
撰文：步步先生
来源：干细胞者说
当角膜缘干细胞缺乏时（即角膜缘干细胞缺乏症，limbal stem cell deficiency，LSCD），会导致角膜上皮持续性缺损，角膜血管化、角膜溃疡感染、不透明，严重者造成角膜穿孔、甚至危及整个眼球。若不进行治疗，最终可导致失明。
2015年2月17日，是干细胞再生医学具有历史意义的时刻，也是世界角膜缘缺乏症患者的福音。欧盟批准的第一个干细胞药物——HOLOCLAR，就是将角膜缘上皮干细胞种植于纤维蛋白胶支架上的一种组织工程干细胞产品，在欧盟上市。HOLOCLAR，用于治疗各种原因造成的中重度角膜缘干细胞缺乏症成人患者。
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干细胞产品Holoclar概要
由意大利凯西制药研发的Holoclar，是首个用于治疗角膜缘干细胞缺乏症的产品，也是批准的世界首个干细胞治疗产品。Holoclar不仅能作为角膜移植替代疗法，也可用于大范围眼部损伤时增加角膜移植成功率。这个产品成功有两个关键因素。第一个毫无疑问，自然是角膜缘上皮干细胞。第二个，纤维蛋白胶（Fibrin Glue，FG）支架也功不可没。
Holoclar是一种活组织产品，形状类似于隐形眼镜，有效成分是经培养后的角膜缘上皮干细胞。通过分离患者角膜缘组织或自体健康眼1-2mm2 大小的角膜缘组织，体外酶消化处理，经过10天左右的培养时间，获得足够量的角膜缘干细胞，经过细胞鉴定和安全性检测，验证合格的干细胞可进一步用于临床治疗研究。接着，把培养的细胞种植于纤维蛋白胶，形成铺路石样上皮细胞样结构后，便可开始进行移植。随着移植细胞的生长延伸，与角膜微环境的相互作用，纤维蛋白胶会不断降解，只留下干细胞，完成后续的修复治疗。
这种技术必须由经过培训合格医生进行实施，仅限于医院内使用。
值得一提的是，这项技术最初来自一家意大利的小实验室。这次成功主要来自意大利摩德纳大学再生医学中心主任G. Pellegrini教授的大力推动，克服了种种困难，将干细胞治疗成功推向市场。
研究小组曾经采集化学事故灼烧伤视力受损患者健康角膜缘干细胞，在实验室扩增培养后，回植入患者的眼睛，让患者恢复视力，十年实验期间共让81名患者重见光明，成功率逾76%，被誉为再生医学的一大突破，也为其它视力本无法恢复的患者带来希望。
G. Pellegrini教授表示，其中一名患者失明已逾六十年，经干细胞移植治疗视力已恢复清晰，这项医疗成就不是奇迹，只是科技进步而已。
因为这些成体干细胞是取自患者自体。这项实验纳入112例角膜缘干细胞缺乏症患者的临床试验研究。患者大多单眼受到重伤，常规治疗手段已经无法治愈。他们使用的干细胞技术，让眼睛完全恢复视力者共81人，成功率逾76％，部分恢复者14人。研究至少达1年，随访最长达10年。这项研究成果2010年发表在《新英格兰医学杂志》。
《自然》杂志对G. Pellegrini教授进行了采访。她介绍了相关研究和一些背后的细节。如果角膜发生灼烧伤，角膜细胞很可能无法得到更新，会导致角膜血管化、角膜溃疡感染、不透明，严重者造成角膜穿孔、甚至危及整个眼球。
为解决上述问题，研究团队需要用Holoclar技术给受损角膜提供新的角膜缘干细胞。很关键的一个问题是必须提供足够多的干细胞，需要提供大约健康眼1-2mm2面积的角膜组织，体外扩增培养出大约3000万个干细胞，配合纤维蛋白胶制成组织片，然后将其移植到经手术清除陈旧疤痕的角膜上，一年内能限制血管再生进入角膜，从而达到治疗的目标。
G. Pellegrini教授在1990年就开始了细胞生物学研究，当时她在日内瓦大学做博士后，主要和同事Michele De Luca一起从事上皮细胞的基础研究。1996年，她们一起转到Dermopatico Immaculate研究所，但这个研究所的附属医院病不允许这个项目进入临床研究。2002年，她们转到威尼托眼库基金会继续研究，在这里有上皮干细胞实验室。2008年，她们再次转移到摩德纳大学新成立的再生医学中心。早在1997年，她们最早报道了两例成功的个案，证明了这个思路是正确的，2010年，他们报道了112例临床研究，其中总有效率达到90%（其中完全成功率76%）。
干细胞治疗申请获得批准经历了千辛万苦，主要难点在于和管理机构的存在交流障碍。当时，管理机构对干细胞不了解，又担心风险。要么放任自流，要么一刀切。看到这里你是不是想起了什么？是不是似曾相识？最后，他们通过和一家公司合作，对大量数据的进行再次整理，最终才获得政府批准。
在意大利，干细胞治疗也曾经因为Stamina基金会治疗多种疾病的非法市场化闹地沸沸扬扬，而且引起了国际干细胞领域的关注。Stamina 基金会认为自己开发出对患者有益处的治疗方法，但刻意逃避监管，非法使用干细胞治疗。这件事让G. Pellegrini教授意识到公众和政府官员对干细胞不够了解，所以才容易被欺骗。
科学家应该特别注意公众形象，如果急功近利可能适得其反，阻碍科学的正常发展。干细胞知识的公众科普，任重而道远啊。
由此可见，一个研究团队规模不一定十分大十分强，甚至在社会环境恶劣，科研条件和科研投入不那么理想的条件下，只要能按照正确的方向，付出足够的努力和坚持，最终仍然有可能取得成功。
目前，国际上已有十余款干细胞治疗产品获准上市，而国内仍未有获批产品。
附表：[1]https://www.nature.com/news/behind-the-scenes-of-the-world-s-first-commercial-stem-cell-therapy-1.17022
[2]Limbal Stem-Cell Therapy and Long-Term Corneal Regeneration.N Engl J MED (2010)363: 147-155[3]http://blog.sciencenet.cn/blog-41174-871883.html相关科普：
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